莫诺拉韦诱导新冠病毒突变？大可不必忧虑

2023-02-10 12:04:20闵悦威

导读今天是2023年2月9日，一篇标题为《默沙东新冠口服药莫诺拉韦诱导新冠病毒突变？科学家呼吁停用》的文章热力满满，国内很多网络媒体都在报道...

今天是2023年2月9日，一篇标题为《默沙东新冠口服药莫诺拉韦诱导新冠病毒突变？科学家呼吁停用》的文章热力满满，国内很多网络媒体都在报道，网友热议纷纷，热度不减，而且很可能会持续一段时间，冲上热搜。

我看到的第一反应是：科学家呼吁？个别科学家还是很多科学家联名？别又是国内的所谓“专家”吧？

莫诺拉韦

我跟“莫诺拉韦”真的不是很熟

可能很多人对于默沙东的这个莫诺拉韦不是很熟悉，大有看新闻媒体里提到塌房的“著名”演员陌生的脸庞时的懵逼感：这是啥？我是谁？我在哪？

莫诺拉韦胶囊于2021年首次在英国获批，此后，它又在其他几十个国家获得授权。2022年12月30日，莫诺拉韦胶囊在中国获批用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者。2022年，默沙东预估莫诺拉韦的全球销售额将超过50亿美元。

其实，对莫诺拉韦的不熟悉是多方面原因造成的。

首先，在“新十条”发布之前，国内的防疫措施相对较严，封控隔离、全面核酸等多措并举，一度有效的控制了新冠病毒的传播与感染，感染新冠的人比较少，更别提用什么药治疗了，只知道连花清瘟和辉瑞特效药，特效药具体是啥也十有八九不清楚。

而在“新十条”发布以后，国内疫情开始出现高峰的时候，大多数人都感染了，都在忙着抢抗原和退烧药，同时以“连花清瘟胶囊”为代表的中医药的“大放异彩”，在国内获批较早的辉瑞新冠口服药Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片）和国产药物阿兹夫定在新冠治疗中使用较多。而莫诺拉韦在国内获批较晚（2022年12月30日），可谓生不逢时，没赶上“好”时候。呸！呸！呸！我这乌鸦嘴。

从机制上看，莫诺拉韦引起变异不足为奇

新冠病毒属于冠状病毒，基因组为线性单股正链的RNA病毒。病毒在人体内要复制，必须借助人体细胞进行生物合成，其中的重中之重就是病毒基因组RNA的合成。在RNA链合成的过程中会发生错误，某些核苷酸（RNA的基本组成单位）发生变化包括丢失、重复、置换等，就是“变异”。大概就是生物书上的学过的四大碱基（A对U、C对T）的配对组合错乱。从新冠疫情爆发开始，新冠病毒在传播过程中已经发生了变异，从原始毒株到“德尔塔”，再到目前的主要流行毒株“奥密克戎”，本质上就是病毒基因组的变异。

病毒基因组：线性单股正链RNA

药理作用机制来看，莫诺拉韦属于RNA聚合酶抑制剂，通过与新冠病毒的RNA聚合酶结合，在新合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，从而起到抑制或清除病毒的作用。通俗点讲，就是莫诺拉韦在病毒合成RNA的过程中“捣乱”----引入错误的核苷酸。

这样从理论上来看，莫诺拉韦会导致病毒变异就不足为奇了。

那么，抛开理论层面，放到现实中又是什么情况呢？这就是前面提到那篇文章的研究内容。

莫诺拉韦引起变异的相关研究

其实，早在2022年11月26日，“Nature Communications”也曾发表了一篇对AGILEIIa期临床基因组分析结果，同样发现莫诺拉韦显著增加了 SARS-CoV-2 中的转换：颠换突变率。

2023年的2月1日国内就有媒体关注到了这种情况并做了报道。我最早是在网易号上看到的，标题《Science：默沙东新冠药莫诺拉韦可能会加速新冠病毒变异》。这篇报道援引了2023年1月27日在MedRxiv上发布的一份预印本研究的研究结论，即一些用莫诺拉韦治疗的人产生了新的病毒变种，这些病毒在某些情况下会继续传播。

研究文献

该研究是英国弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）西奥·桑德森（Theo Sanderson）等人一项对超过13万个SARS-CoV-2序列进行的病毒基因组调查。结果表明，莫诺拉韦治疗引发了携带许多突变的病毒谱系的进化，在某些情况下，这些突变病毒有能力传播给其他个体。

研究样本量是足够多了，但是这项研究还未经同行评审。

与此同时，来自全球各地的研究人员和公民科学家开始扫描存放在国际GISAID数据库中的SARS-CoV-2基因组序列，寻找预计由莫诺拉韦引起的各类突变。相较于在病毒的RNA基因组中诱发随机突变，该药物更有可能导致特定的突变，即G-to-A 和C-to-U。替换都是在2022年，即莫诺拉韦开始被广泛使用之后。

澳大利亚的研究人员发现，莫诺拉韦治疗可能促进免疫力低下的病人出现新的变异体。研究人员对9名患者的SARS-CoV-2基因组进行了反复测序，研究人员发现，接受Molnupiravir治疗的人在最初服药的10天内平均每人携带了30个新变体，远远多于未接受治疗的患者。"文中表示"这种常用的抗病毒药物可能会加速病毒的进化，可能产生具有传播性的新变种，从而延长大流行并降低其他疗法的有效性。

冠状病毒

病毒的变异具有不定向性，是变得毒力更强、传染性更强、免疫逃逸能力更强还是变得更温和、传染性更弱，不得而知。

有人将这种变异的危险比作饲养一只宠物狮子。昨天它没有咬你并不意味着今天它不会咬你，今天没咬你不代表明天也不会咬你，重要的是存在这种可能。

狮子：你猜我今天咬不咬你？

当然莫诺拉韦不仅可能使冠状病毒变异，而且可能使接受治疗患者的DNA变异，理论上会导致癌症的发生。虽然还缺乏现实研究数据的支撑，也引起部分人的担忧。

社会各方的反应

一个有趣的假设问题

针对莫诺拉韦诱导新冠病毒突变这个问题，在美国食品和药品管理局（FDA）批准该药物上市之前，默沙东发言人称这种担忧是“一个有趣的假设问题”。

呼吁停止使用它

而英国哥伦比亚大学（University of British Columbia）的进化生物学家莎拉·奥托（Sarah Otto）表示，鉴于这种诱变剂可能使新变异株（包括免疫逃逸的变异株）更快地产生的大规模风险，我鼓励全球的公共卫生领导人呼吁停止使用它。这也是热搜文章标题的来源。

一个悬而未决的问题

美国弗雷德哈钦森癌症研究中心（the Fred Hutchinson Cancer Research Center）的进化病毒学家杰西·布鲁姆（Jesse Bloom）说，研究人员很好地证明了莫诺拉韦治疗正在产生一些具有传播能力的高度突变病毒。但目前尚不清楚这是否会导致新的冠状病毒变种，或者它是否只是在创造不太可能传播很远的弱病毒。在没有药物治疗的情况下，SARS-CoV-2也已经产生了大量的突变。

针对这个问题，我们的政府有关部门还没有相关的处置行动。

药物的获批上市程序

其实，药物从研究发现到获批上市，是有一个完整的程序的，从最早的药物筛选，到动物实验（有效性、剂量、安全性……）到临床试验（分为I、II、III、IV期），再到相关资料申报获批，最后经生产检验到销售使用，每一步都有相应的部门和制度来规范管理的。比如说国外已经获批上市的药物，考虑到不同人种基因差异，这个药物要在国内上市还需要进行相关的临床研究。

药物研发基本流程

一般经过三期临床试验后各项有效性、安全性等研究基本透彻，为继续观察药品大规模使用过程中的疗效和安全性，还有上市的IV期临床试验、药物警戒监测等。大部分药物是经得起考验的。当然也有因为严重不良反应或者其他问题导致退市的，比如说引起“海豹儿”的沙利度胺、引起严重横纹肌溶解的降脂药西立伐他汀、因心血管毒性而退市的非甾体抗炎药罗非昔布。

而在漫长的整个药物研发过程中，医药公司投入了大量的财力、人力、精力，这些都是需要在药品获批上市以后回报的。这也是很多新药、特效药价格比较高的主要原因之一。

回到口服抗新冠药物这一话题，因为新冠疫情的肆虐，如果按照常规程序去进行药物申报，那么可能药物还没研究成功，大多数感染者可能因没有对应的药物治疗而耽误治疗，转为重症甚至死亡。所以，根本没有那么多时间去按照常规程序进行。这就出现了特殊情况下药物可以紧急授权使用、附条件批准的“审批绿色快车道”。毕竟，以人为本，生命至上。