公元1346至1350年前后，一场瘟疫席卷欧洲，波及中东和北非等，所到之处导致大量人死亡，最终造成人口锐减约30%至50%。这场瘟疫被称为黑死病，也叫鼠疫。图为反映14世纪意大利佛罗伦萨瘟疫的画作。 （人民视觉/图）
物竞天择，适者生存，人类的进化很大程度上是在适应环境的过程中进行的。特别是致死率高、流行范围广的传染病，在这个自然选择过程中扮演着一个强大的角色。公元1346至1350年前后，一场瘟疫席卷欧洲，波及中东和北非等，所到之处导致大量人死亡，最终造成人口锐减约30%至50%。这场瘟疫被称为黑死病，也叫鼠疫，由鼠疫耶尔森菌感染引起，除了发热、头疼等常见症状外，主要症状还包括淋巴结肿痛、肺炎、出血等。那么影响如此之大的黑死病给人类留下了什么呢？虽然根据理论推理，人暴露在病原体中时，会驱动人免疫系统的适应和进化，但六百多年前这场历史性的鼠疫究竟给人类的免疫系统留下了什么标记，还比较缺乏具体的证据。
最近，一个多国科学家组成的研究团队通过分析古老的DNA样本，尝试寻找黑死病通过自然选择的方式在人类免疫系统中刻下的标记。他们发现一些经过黑死病筛选的基因特征虽然当时有更强的能力控制鼠疫耶尔森菌，帮助一些人存活，但也关联着更高的自体免疫疾病风险，可能因此导致今天的人类更容易得克罗恩病、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等，相关研究2022年10月发表在《自然》杂志（Nature）。
黑死病的自然选择
“像黑死病这样大规模的流行病能杀死很大一部分正处于生殖年龄的人，甚至更年轻的人，这意味着他们所携带的基因也会被从总的人口中清除。导致存活人口中各种等位基因频率的变化，使这些人不容易被相关病原体感染。”领导这项研究的加拿大麦克马斯特大学古DNA中心生物学家亨德里克·波纳尔（Hendrik N. Poinar）告诉南方周末记者，“然而，正如我们所发现的，这样筛选出来的保护能力,其代价是自体免疫疾病风险升高了。”
人类的免疫系统通常是为了保护身体的。当发现细菌、病毒等病原体进入体内时，为了抗击这些微生物，遍布全身的免疫系统网络会活跃起来防止人感染。但自体免疫疾病的情况下，免疫细胞会错误地把自身体内某些健康的身体组织当成敌人进行攻击。克罗恩病、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等正是其中几种自体免疫疾病。对这些疾病风险的发现是通过对古代人基因进行历时性对比分析后实现的。
寻找免疫变异的痕迹
为了弄清楚黑死病期间自然选择的基因位点，研究人员尝试从二百多个古DNA提取物中归纳免疫相关基因的变异情况。这些提取物来自五百多个人类样本，分属于伦敦、丹麦这两支不同的欧洲人口群，其中取自伦敦的三百多个人类样本来自三个相连的墓地，包括1348年至1349年间专门为紧急安置黑死病受害者的东史密斯菲尔德公墓，另有近两百个人类样本来自丹麦五个地方。为了更好地区分来自黑死病的影响，研究人员依据放射性碳、地层信息、历史记录等将这些选取的逝者以黑死病暴发为界，从死亡时间上将他们分为三组，分别是黑死病开始前、暴发期间，以及结束后。基因分析确认，无论死于何时，这些人都有欧洲人的血脉，尽可能排除了人口迁移替换等非自然选择的干扰。
最终，研究人员在伦敦的样本中识别出245个高度分化的变异，相比那些非免疫位点的情况，黑死病流行前后高度分化的免疫位点的极大丰富正显示出现了明显的自然选择，而这些变异中有四个重复出现在了丹麦人群的样本中，显示出这四个变异很可能就是历经黑死病自然选择所留下的标记。研究人员分析发现，相关的等位基因正关联着更强的控制鼠疫耶尔森菌感染的能力，以及相关细胞因子反应的变异，但同时，这些具有保护性作用的变异也与自体免疫疾病风险升高有关
“这项研究很有趣，因为它识别了能影响ERAP2基因表达的变异与鼠疫抵抗力的关联。”科罗拉多大学免疫学与微生物学家保罗·诺曼（Paul J Norman）向南方周末记者解释，ERAP2与人类白细胞抗原密切合作，以帮助免疫细胞识别感染，所以有可能这些与ERAP2有关的变异与此前已经识别出的人类白细胞抗原相关的变异能协力对抗鼠疫相关的感染。
被病原体驱动的进化
此前，通过更小样本的分析，保罗·诺曼与德国马克斯·普朗克人类历史科学研究所、基尔大学等机构的科学家合作，也曾发现一些关于黑死病长期影响的证据。通过分析德国埃尔旺根集体墓葬中36名16世纪黑死病遇难者的DNA数据，并对比当地现代人的基因，他们发现一些人类白细胞抗原指标存在较大差异，估计相关等位基因的频率已在黑死病所驱动的自然选择中改变了，对鼠疫耶尔森菌等病原体的免疫反应可能由此增强了。
“大量人类基因的多样性都是在面对病原体挑战的情况下进化出来的。一些研究估计7%至10%的人类蛋白质编码基因都与免疫有关。许多免疫基因在个体之间是不同的，而人类白细胞抗原基因是人类基因组中最易变化的。现在一般认为人类白细胞抗原基因的异常多样性正是因为随着人类的进化，我们受到了不断变化和快速进化的病原体的影响。然而，它的一个缺点就是一些人类白细胞抗原的变异或者临近基因的变异随着搭了便车，让人们更易患上某些特定的自身免疫性疾病。”保罗·诺曼告诉南方周末记者，“这些关于黑死病免疫进化的发现能帮助我们理解为什么一些人因为某种细菌或病毒得病了，而其他人却不得病，这个信息可能有助于决定他们获得医疗保健服务的方向。与此同时，研究发现可能对像乙肝病毒这样的慢性感染如何通过基因编辑疗法找到解决办法也有一定的启发性。
当然，相比最新研究，基于德国黑死病遇难者的分析，样本明显偏少，在较大时间跨度上，研究设计中可能产生的混杂因素也可能更多，这也凸显出最新研究的一些优势。从大规模的人口免疫反应来看，来自祖先遗传和自然选择的驱动对人们免疫进化差异的形成起着重要的作用，这一现象确实不限于黑死病。现实中，来自不同种群的个体在面对免疫相关的疾病时反应就存在差别，一些拥有CCR5Δ32/Δ32突变的北欧血统的人甚至天然对艾滋病病毒有免疫力。2016年，蒙特利尔大学的医学院的研究人员曾对比过非洲和欧洲血统在面对活的细菌病原体时巨噬细胞的转录反应，发现在基因管理的对感染的反应中，近9%的巨噬细胞表达基因表现出与血统相关的差异，相较而言，非洲人的血统在炎症应答和减少细胞内细菌生长方面能力更强。相关研究发表在《细胞》（Cell），表明一些历史性的自然选择事件会通过基因的方式塑造不同人口差异化的免疫反应。
应对免疫的进化
最新关于黑死病参与免疫进化的研究估计，拥有相关保护性基因的人相比其他人在黑死病中活下来的概率要高近40%。参与该研究的芝加哥大学医学系遗传医学科学家路易斯·巴雷罗（Luis B. Barreiro）介绍，一个病原体就能对人类免疫系统的进化产生如此大的影响，这个选择优势在已经报告的类似情况中是很强的。作为一个间接的例证，1350年代之后的四百年间，黑死病在欧洲并未完全消失，仍间或出现，但死亡率确实降下来了。虽然仍有不少局限，最新研究所发现的自体免疫疾病风险的升高为黑死病在这期间具体如何影响人类的免疫进化提供了更多的细节，而要想真正理解黑死病的影响和人类免疫进化的秘密，应对相关的免疫类疾病，仍有大量工作要做，包括现代医学实践中如何看待和应对类似的潜在威胁。
“以前，像黑死病这样的大流行病可能是极具破坏力的，杀死了大量无力抵抗这一疾病的人。现代医学已经极大地改变了这一点，其中最主要的贡献就是疫苗的接种。由于有了疫苗，在面对某个传染病时，此前决定谁可以活谁不能活的自然选择过程不再是不可避免的事情了。尽管如此，需要看到的是，在发现一种新的病原体和开发出有效的疫苗配方之间存在一个滞后时间，而在这期间，明智的谨慎还是需要的，当然，这个时间正在缩短。”保罗·诺曼向南方周末记者强调，“如果人们选择不接种疫苗，那么他们可能真的是把自己交付到了自然选择的手中。就像曾经黑死病流行的这个例子，在欧洲清除了三分之一到二分之一的人，这些可不是我们愿意赌的赔率。”
南方周末记者 王江涛